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各种空气洁净度级别洁净室的空气净化处理均应采用初效、中效、高效空气过滤器三级过滤。对于A／B／C级洁净室的末端高效过滤器效率应采用大于或等于99．95％(MPPS／H13)～大于或等于99．995％(MPPS／H14)。根据国际制药工程协会(ISPE)基准指南-无菌药品生产设施及国外相关文献的描述，单向流系统内的HEPA过滤器效率应为99．99％(IEST／H13／DOP或PAO)，其完整性扫描检漏通过率必须在99．99％以上；对于B级区至少采用效率应为99．97％的HEPA过滤器，但其完整性扫描检漏通过率需在99．99％以上。1.2.2 本条规定了净化空气调节系统中各级空气过滤器设置的几项原则。 1 中效空气过滤器宜集中设置在净化空气处理机组的正压段，因为考虑到负压段来自机组外空气的渗漏，会造成未经中效空气过滤器过滤的污染空气进入系统，增加了空气中的含尘浓度，加大下游高效空气过滤器的过滤负担，缩短其使用年限。 2 净化空气调节系统的HEPA过滤器安装位置通常布置在系统末端送风口处或集中设置于AHU末端。HEPA过滤器设置系统末端主要优点是可将送风受到再污染的危险降到，所以本条建议HEPA过滤器设置于净化空气调节系统末端。 服务于无菌药品的净化空气调节系统，根据国际制药工程协会(ISPE)基准指南-无菌药品生产设施的描述“所有无菌生产分级区A／B／C的送风均应经高效过滤器处理，由于系统中HEPA过滤器安装的关键在于避免空气再次受到污染，因此对于B级及以上的净化级别，送风末端必须设置HEPA过滤器”，末端HEPA过滤器装置对于保证无菌区域整体性来说是非常重要的。 3 在回风、排风系统中，由于空气中往往带有粉尘等有害物质，为防止未经过滤处理的空气泄漏，污染周围环境，因此应将过滤器设置在回风、排风机的负压吸入端，既起到保护环境的作用，又起到保护风机的作用。 4 空气过滤器的额定风量是在一定滤速下的风量，设计中为了降低净化空气调节系统的系统总阻力，在选择高效空气过滤器送风口时，一般按额定风量的70％～80％选用。1.2.3 本条规定了医药洁净室在划分空气调节系统应遵照的各项要求。 1 净化空气调节系统不能与一般空气调节系统合并，因为净化空气调节系统末端风口上装有高效空气过滤器，而一般空气调节系统风口上无过滤器，高效空气过滤器风口在运行过程中阻力会增加，而一般空气调节系统的风口运行中的阻力不变，所以随着运行时间的增加，可能出现医药洁净室风量越来越小，并使医药洁净室的房间或区域的空气压力发生变化。同时还考虑到医药洁净室需要良好的密闭性，也不允许通过风道使医药洁净室与一般空调房间连通。 2 由于无菌生产区的洁净度级别，微生物控制，温度、湿度要求，消毒方式与消毒频率等方面较非无菌生产区均有较大差别，所以从工艺操作要求、空调系统的运行管理、维护与节能方面而言，服务于两个不同区域的净化空气调节系统应分开设置。 3 含有可燃、易爆或有害物质的生产区(如原料药生产中的提取、结晶等工序)所占面积较大时，从安全角度考虑，其空气调节系统应与其他空气调节系统分开。但在制剂生产中，遇有布置分散的小面积该类医药洁净室，当系统上采用足够的安全措施后，可合用一个空调送风系统。 5 由于一个净化空气调节系统只有一个送风参数，对于温度、湿度控制要求差别大的医药洁净室，若合并使用同一个空气调节系统，送风参数需要按照温、湿度要求高的确定，才能同时满足参数要求低的区域(除非在送风支管上另设二次空气处理设备)，这样会造成不必要的能量耗费，所以对温度、湿度要求差别大的区域，宜设置不同的净化空气调节系统，以提供不同要求的送风参数。而有时系统区域较小，分开设置可能因空气调节系统过多而增加造价，在经过技术经济比较后也可合并设置。 另外，别与低级别的医药洁净室(如A／B级与C／D级)除了在洁净级别，温度、湿度要求不同外，分开设置将有利于医药洁净室净化空气调节系统的运行管理。再者，系统风量大时，由于总送风回风管、机组体积均占用空间较大，且对机组强度性能、安装及维护运行带来不利因素，建议宜分开设置。 其他因产品类别不同而需独立设置的净化空气调节系统，见本标准第9．6．1条。1.2.4 本条为强制性条文。本条第2款关于病原体操作区的回风利用问题，我国药品GMP(2010年修订)附录3“生物制品”第二十二条规定：“……来自病原体操作区的空气不得循环使用”。按照此条款的要求，凡是涉及病原体操作的生产区域，无论其危害程度属于哪一类，均不能利用回风，由此造成净化空气调节系统能耗的增加，不利节能降耗的原则。 根据《中华共和国药典》(2015版Ⅲ部)“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”，生物制品生产检定用菌毒种的危害程度，按照《人间的病原微生物名录》为基础，根据病原微生物的性、感染后对个体或者群体的危害程度，分为四类： 类病原微生物：指能够引起人类或动物非常严病的微生物，以及我国尚未发现或已经宣布消灭的微生物。 第二类病原微生物：指能够引起人类或动物严病，比较容易直接或间接在人与人、人与动物、动物与动物间传播的微生物。 第三类病原微生物：指能够引起人类或动物疾病，但一般情况下对人、动物或环境不构成严重危害，传播高风险有限，实验室感染后很少引起严病，并且具备有效的治疗和预防措施的微生物。 第四类病原微生物：指在通常情况下不会引起人类或动物疾病的微生物。 根据现行国家标准《实验室生物安全通用要求》GB 19489和《生物安全实验室建筑技术规范》GB 50346的有关规定，实验室生物安全防护等级(BSL，biosafety level)按所操作的生物因子的危害程度分为四级，其中一级防护程度，四级防护程度。以此类推，一类病原体操作的生物安全防护等级为BSL-4，二类病原体操作的生物安全防护等级为BSL-3，三类病原体操作的生物安全防护等级为BSL-2，四类病原体操作的生物安全防护的等级为BSL-1。 根据“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”及其附录可知，生物制品生产检定用的菌毒种，均属于第二类、第三类、第四类病原体，其相对应的生物安全防护等级分别为BSL-3、BSL-2、BSL-1。 根据现行国家标准《实验室 生物安全通用要求》GB 19489-2008第6．3．3．3条的要求：“(BSL-3实验室)不得使用实验室防护区排出的空气”(BSL-4实验室按照BSL-3执行)。而对于BSL-1、BSL-2实验室，则无此要求。 根据世界卫生组织(WHO)2004年颁布的实验室生物安全手册(Laboratory Biosafety Manual，Third Edition，2004)，关于生物安全等级的要求见表7。注：①环境及功能与普通区隔离。 ②取决于排风位置。 ③取决于实验室使用的试剂种类。 ④如窗、闭路电视、双向电话。 由表7可知，BSL-3和BSL-4实验室要求房间有负压的气流流向，通风系统要有良好的气流组织，排风需经高效过滤处理后排放。BSL-1实验室没有上述要求，而BSL-2实验室希望可以做到房间保持负压和具有良好的气流组织，但并非严格要求。 根据上述规定，对于生物制品生产中用的减毒株以及基因重组菌株等均属于四类病原微生物，所对应的生物安全防护等级为BSL-1，按照这个要求减毒疫苗的生产就可以利用回风。生物制品生产用的强毒株，如乙型脑炎病毒和检验用攻击毒株狂犬病街毒属于二类病原微生物，对应生物安全防护等级为BSL-3，此类产品不可利用回风，排风必须经过滤。对于大部分三类致病微生物，企业的惯例都是不利用回风，排风经过过滤。 经综合考虑，本条规定了“三类(含三类)危害程度以上的病原体操作区空气不应循环使用”。1.2..5 净化空气调节系统应合理利用回风。但在药品生产过程中，如固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等生产工序或房间，常会散发各种粉尘、有害物质等，为了防止通过空气循环造成药物的交叉污染，送入房间的空气应全部排出。在固体物料的生产中，因许多生产工序均有粉尘散发，所以净化空气调节系统需要较大新风比，甚至高达60％～70％，能耗很大。若能对空调回风中的粉尘等物质进行充分和有效地处理，使之不再造成交叉污染，利用回风也就成为可能。图3为某固体制剂车间对回风中粉尘处理后利用的示例，由于减少了净化空调的新风比，明显降低了经常运行费用和初步投资费用。图3 空气流程示意图(带回风处理) 如图3所示回风经处理后利用的方案中，由于回风系统增加了中效和高效空气过滤器，运行中虽节省了冷、热负荷，但增加了更换过滤器的费用，也增加了系统的阻力，是否经济合理，应做技术经济比较而定。如工艺设备状况差，操作中粉尘散发大，则空气过滤器寿命很短，所增加的费用可能会超过直排风的运行费，所以要对工艺及设备的操作和运行情况进行综合考虑，以确定采用回风利用方案是否经济合理。1.2.6 若将除尘器直接设在生产房间内，可能出现的问题是：噪声大，对操作人员造成影响。进入除尘器的空气在室内循环时，若滤袋有泄漏，上一批物料可能随空气回至室内而造成混药。除尘器清灰时易污染房间地面及周围环境。 所以单机除尘器应设置在靠近需除尘房间的单独小机房内，并将除尘器排风接出，由于除尘器的启闭将影响房间的风量、压力平衡。因此，在工程设计上还要考虑当除尘器间歇工作时，为维持生产房间压差应采取的措施。 当采用集中式除尘系统时，机房应靠近需除尘房间的，以尽可能地缩短管线。 在设计带多个吸尘口和多根分支管的除尘系统时，应避免在水平除尘干管上垂直向下连接支管的做法。主要是为防止在系统启停时，水平干管内粉尘坠落至设备或洁净室而引起交叉污染的风险。排尘罩的设置应紧靠尘源，或与设备排尘风口直接连接，不应远离发尘源。 当机房门开向医药洁净室时，由于除尘器操作人员的进出要通过医药洁净室，应向机房送入净化空气，满足机房空气洁净级别的要求，温度、湿度无严格要求。1.2..7 本条为强制性条文。对除尘系统的防火防爆要求是根据现行国家标准《建筑设计防火规范》GB 50016和《爆炸危险环境电力装置设计规范》GB 50058的有关规定，并结合药品生产的具体情况而制定。1.2.8 本条为强制性条文。与生产安全和环境卫生有关的医药洁净室排风系统，应按照现行国家标准相关规定执行。 1 甲类、乙类生产区域的排风系统，其输送的介质具有危险性，与危险气体接触的阀门、风管及设备应设置相应的防爆、防静电接地等放火防爆措施，具体做法可参照现行国家标准《工业建筑供暖通风与空气调节设计规范》GB 50019-2015，第6．9节“放火与防爆”中的相应条款。 2 排放进入大气的含尘或有害等污染气体应符合国家或地方现行排放标准规定，不满足时，应采取相应的综合处理措施使排放达到现行国家或地方“大气污染物综合排放标准”的要求，排放浓度及排放总量是我国污染排放控制的两项指标，均不能违反。无菌药品是关系国计民生的特殊商品，《药品生产质量管理规范》2010修订版(Good manufacturing practice，GMP)于2011年3月1日起正式颁布实施，对无菌药品生产过程控制提出了更为严格的要求，“应当限度的降低微生物、各种微粒和热原的污染”，且“产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的终处理或成品检验(包括无菌检查)”。因此，了解无菌药品生产过程中的微生物负载情况，即微生物的种类和分布情况，建立无菌药品生产过程中微生物污染溯源分析的有效方法具有极其重要的现实意义。材料与方法材料培养基 硫乙醇酸盐液体培养基、改良马丁液体培养基、胰酪胨大豆肉汤液体培养基、营养琼脂培养皿、玫瑰红钠琼脂培养皿、胰酪大豆胨琼脂(TSA)培养皿、TSA(加中和剂)接触碟， 来源于成都生物制品研究所有限责任公司培养基室。阳性对照 试验菌株[CMCC(B)26003]金葡萄球菌。仪器 默克MAS100 NT浮游菌检测仪，Millipore Microfil微生物限度仪，无菌检查电脑集菌仪，B×41光学成像显微镜，VITEK2 Compact全自动微生物鉴定仪，电热恒温培养箱，生物安全柜。主要试剂及耗材 灭菌0.1%蛋白胨溶液、pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，自配；革兰染色液，法国生物梅里埃公司；GN 鉴定卡、GP鉴定卡、BCL 鉴定卡、YST 鉴定卡，法国生物梅里埃公司。方法洁净室环境及人员监测 对乙型脑炎减毒活疫苗生产操作洁净室进行浮游菌、沉降菌和设施设备及人员表面微生物动态检测，C级(含局部层流) 每周一次，D级每月一次。表面微生物测试: 采用接触碟法，即TSA(加中和剂)培养基充满碟子并形成圆弧顶，取样面积为 25 cm2，取样时打开碟盖，无菌培养基表面与取样面直接接触，均匀按压接触碟底板10s左右，确保培养基表面与取样点表面均匀充分接触，再盖上碟盖。然后将采样后平皿先倒置于20～25℃恒温培养箱(室)中培养3d进行菌落计数，再倒置于30～35℃恒温培养箱(室)中培养2～3d进行菌落计数并判定结果。微生物限度 对乙型脑炎减毒活疫苗生产车间注射用水和纯化水系统水点每周取样一次，并使用 Millipore Microfil微生物限度仪进行检测。无菌检查 对2012年度生产的乙型脑炎减毒活疫苗所有批次中间产品使用薄膜过滤法进行无菌检查。菌型分析 采用菌落形态特征观察、革兰染色镜检以及使用VITEK2 Compact全自动微生物鉴定仪对 2012 年度以上3项所获的微生物进行鉴定分析。结果洁净室环境及人员2012年1月至12月洁净区环境微生物检测包括浮游菌、沉降菌、设施设备及人员表面微生物检测，医药工业洁净厂房空气净化标准1.1 一般规定1.1.1 药品生产环境空气洁净度级别的确定应符合本标准第3．2．1条和第3．2．2条的规定，医药洁净室内有多种工序时，应根据生产工艺要求，采用相应的空气洁净度级别。1.1.2 医药洁净室的气流流型应根据空气洁净度级别确定，并应符合本标准第9．3节的规定。1.1.3 医药洁净室内温度、湿度、压差、噪声等环境参数的控制，应符合本标准第3．2节的规定。1.1.4 医药洁净室内的新鲜空气量，应取下列两项中值： 1 补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量之和； 2 保证供给室内每人新鲜空气量不小于40m3／h。1.1.5 医药洁净室与周围的空间应按生产工艺要求维持相应的正压差或负压差。1.1.6 医药洁净室内不应采用散热器供暖。1.1.7 医药洁净室内的空气监测和净化空气调节系统维护要求可按本标准附录B的规定。1.1.8 医药洁净室内净化空气调节系统的确认可按本标准附录C的规定。条文说明1.1.1 我国药品GMP(2010年修订)对药品生产主要工序环境的空气洁净度级别提出了明确的要求，是医药工业洁净厂房设计的主要依据。由于药品生产工艺复杂，同一产品各生产工序的空气洁净度级别要求有时不相同，因此根据生产工艺要求，在洁净区域内对不同工序的生产环境应分别采用相应的空气洁净度级别。1.1.4 医药洁净室的新鲜空气量应根据以下两部分风量之和，与室内人员所需的少新鲜空气量相比较，取两项中的值。 1 室内的排风量，包括工艺设备排风、部分空间热湿、异味、危险气体等的排风； 2 保证室内压力所需压差风量(如对邻室为相对负压时，此风量为负值)，压差风量宜采用缝隙法或换气次数法确定。 此外，医药洁净室内必须保证每人新鲜空气量不小于40m3／h。 系统的新风比不应简单地按照系统内所需人员的新风总量与总送风量之比，而应核算该系统内人员密度较高房间所需新风量，并调整送风量或新风比后综合确定。1.1.5 为了保证医药洁净室在正常工作或空气平衡受到短暂破坏时，气流都能从空气洁净度级别高的区域流向空气洁净度级别低的区域，医药洁净室之间应按生产工艺要求设置必要的压差。即使洁净度级别相同，必要时在不同功能区域或操作间之间也应保持适当的压差梯度。1.1.6 医药洁净室内不应使用散热器供暖，是因为散热器及周围不易做清洁，易积灰，易对药品生产造成污染。1.1.8 本标准附录C中关于医药洁净室的综合性能确认，应包括表C．0．1项目的检测和评价。 (1)表中所列的检测项目不是每次都要测全。 (2)表中规定的“检测”项目，是指不论何种检测都必须有此项检测结果，规定“必要时检测”的项目，是指有设计要求或业主要求，或者因评定、仲裁需要时检测的项目。 (3)检测时按表C．0．1排定的顺序和内容进行。“风量”是所测项目的前提，风量不符合设计要求，其他项目达到要求也无意义。“风速”应在静压调整好后测定。至于“流线平行性”和“恢复时间”，检测时要放烟，对空气洁净度、浮游菌和沉降菌、表面微生物、照度、温度和湿度等检测会有影响，应放在后测。
