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关 键 词：GMP净化室净化工程
行 业：环保 净化工程
发布时间：2022-01-14
中净环球净化可提供GMP车间、GMP无菌车间、GMP净化车间的咨询、规划、设计、施工、装修改造等配套服务。技术、经验丰富、价格实惠，通过机构检测。
为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等；动态取样应避免对洁净区造成不良影响，成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果；对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行，在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。
1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态。
2. 在关键操作的全过程，包括设备组装，应对 A 级区进行微粒监测。工艺的污染如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5µm 粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。
3. 在 B 级区可采用相似于 A 级区的监测系统。根据 B 级区对相邻 A 级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。
4. 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
5. 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。
6. 在 A 级区和 B 级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 μm 粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。
7. 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经 15～20 分钟（值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
8. 应按照质量风险管理的原则对 C 级区和 D 级区（必要时）进行动态监测。要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。
9. 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。
洁净度级别 终灭菌产品生产操作示例：
C 级背景下的局部A级
高污染风险的产品灌装（或灌封）
C 级
产品灌装（或灌封）；高污染风险产品的配制和过滤；眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；直接接触药品的包装材料和器具终清洗后的处理。
D 级
轧盖；灌装前物料的准备；产品配制和过滤；直接接触药品的包装材料和器具的终清洗。
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空调系统设计将直接影响到生产设施的运行费用，特别是那些需要不间断运行的场合。设计师必须在设计过程中考虑以下几个影响因数：佳换气次数；符合设施操作特性要求的佳自净周期；佳压差；合理配置空气过滤器，以便延长HEPA过滤器使用期限；尽量在设计中采用同一规格的HEPA过滤器，以便减少备品备件总量；便于维护和测试；在没有交叉污染的前提下，尽量利用回风或热能回收；良好的工艺/设备的确认以及设施的调试，符合良好的工程实践。无菌生产中的污染源主要来自于：HVAC系统；工艺过程及其操作；操作人员（通常情况下这是大的污染源）；设备或器具带入；原料带入；邻近的低受控区域；假如提供的设计是合适的，那么 HVAC 系统将可减少微粒的污染，但并不表示无菌区的微生物污染物可以消除。
工艺过程的污染则主要来自于无菌区域内设备的操作运行。例如，分装操作可能产生大量的微粒，在这种情况下，重要的是了解这种操作过程，识别可能产生的问题，并且隔离这种操作过程；这可能意味着区域的分隔，仔细设计的空气流向，压差的建立，或采用屏障隔离系统，来大程度降低对产品的风险。压差控制对维持无菌区稳态生产环境很重要，在设计中必须充分注意到过滤器堵塞将影响到 HVAC 系统的动态风量平衡，降低过滤器负载的措施有：在没有交叉污染风险的前提下，尽量利用生产区的回风；根据微粒情况仔细选择相应的过滤器；关注新风位置；设施的地理位置。
温度和湿度参数主要取决于产品的要求和操作人员舒适度的需求，温度和湿度取值不当可能会引起微粒和微生物负荷的增加。下列还有一些对无菌生产操作非常重要的环境参数，它们可能会对“GMP 关键参数”产生直接或间接的影响：紊流洁净室的气流组织；自净时间；噪声**标水平；产品的职业允许暴露水平。当产品可以终灭菌时，工艺标准可以适当放宽。但无菌灌装产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试，因此严格的工艺过程和环境条件控制仍然是必须的。设计的步就是确定核心区，在该核心区内，产品容器/包装或产品所接触的表面有可能暴露并受到潜在的污染。下列为典型的核心区范围：灌装点；灭菌后的小瓶/盖子进入无菌操作的区域；产品容器在无菌操作区内打开的区域； 任何与产品容器相连接的区域；灭菌后的容器/包装以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域；采用热力灭菌的容器/包装和设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却无菌；过滤器的连接、打开和组装容器/包装和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区（该阶段必须确定时间限制）灭菌后设备的组装。
为了防止“脏”空气污染“干净”空气，重要的方法是使别区域的空气流向低级别区域，形成不同区域的级别梯度；生产区相同级别房间之间同样也必须设定气流方向；遵循由核心区向外递减原理，这将减少对产品的任何潜在污染，实际上气流流向是通过压差梯度来建立的，压差为设计者提供了实用和可计量的设计工具，以及可测量的具体目标值；当通过压差来建立梯度时，必须考虑下列因素： GMP中规定的低值；现场能够测量得到的压差；当气锁门打开时的可接受的压差变化。
中净环球净化可提供GMP车间、器械GMP车间、诊断试剂GMP车间等洁净车间的咨询、规划、设计、施工、装修改造等配套服务，技术、经验丰富、价格实惠。
通风管道应符合《采暖通风与空气调节设计规范》，空气送风管道和一般的回风管道应采用镀锌钢制成，如果需要防腐或保持清洁（例如在洁净室内），则应采用不锈钢材质，不可采用能够增加微粒或易于滋生的内部保温材料，通风管道应设置适当的支架，以承载其自身重量和保温材料及管路中的设备和控制装置；如果噪声较大，可在HEPA过滤器前安装管道，如果振动较大，可考虑采用挠性支架和接头；若需采用挠性管道将支管连接到终端空气设备，应尽可能缩短其长度，不能**过3m。通风管道规格和方向变化较大，会噪声、振动和压降；从风机和空气处理机引出的管道应尽可能采用直管，若需在靠近风机处采用弯管，则须避免其引起使系统性能降低和功耗的“系统效应”。
为了减少空气泄漏，并避免将来发生较大的泄漏，应按照《通风与空调工程施工质量验收规范》相应的要求对通风管道进行密封，各个场所、空气系统和供应区域的管道泄漏百分率会有所不同；一般情况下，通风管道泄漏率不能**过1%（对于正压排气管和输送危险物质的正压管道，泄漏率应为 0%），应精心选择密封管道密封胶，确保其能够长期附着在镀锌钢材上，溶剂型密封胶和油基密封胶较难使用，且可能受到环境限制，但通常具有较长的寿命。风阀用于改变暖通空调系统内空气流动的方向、停止空气流动或改变空气流量；风门叶片可平行运动，也可相对运动；平行叶片风门转动方向相同，在从全开到全闭的行程中，相互间保持平行，相对叶片风门工作时，邻近的叶片转动方向相反；建议采用对开调节风阀，因其节流平稳，具有较好的线性特性（因为湍流较少）；可采用较复杂的设计，以提高控制性能，但会增加成本。风阀应采用耐腐蚀材料制成，例如铝或 304 不锈钢；风阀中间轴应延伸到空气处理机组壳体外部，以便于安装执行机构。
GMP车间常用的气流组织的送风方式有三种：侧送、孔板送风、散流器送风，这些送风装置对于各房间/空间内外的空气分配至关重要；必须安装在正确的位置，才能保证空气在空间供气侧到回流侧的妥善分配和清扫作用，达到净化空气和清除污染物的均匀气流型式；安装位置不正确可能导致死区（局部微粒浓度）或气流过大（产生不利的空气湍流）；对于空气需求量较少的分级空间，采用低流量多口通常比高流量单口效果好。终端过滤组件（过滤箱）采用从房间一侧可接近的 HEPA 过滤器，用于供给清洁空气，并防止空气处理机组未运转时污染空气从房间流出。
控制污染物浓度的方法有三种：稀释通风、工艺过程封闭；局部排气罩的设计对于达到与微粒的粒径和扩散方式相适应的捕集速度至关重要，该设计还应保证合理的噪声级和排气量。通风管道设计应基于恒定流速，确保微粒保持悬浮状态，防止其在管道中积聚；考虑到固体碰撞会引起腐蚀，管道厚度应足够大，且应平滑过渡，尽量减少弯管数量，以降低能耗、腐蚀和粉尘沉积的可能性，检修门便于进行日常检查和清洁；系统可设计为连续工作，以降低暖通空调系统关闭时设施内气体交叉流动导致污染的风险，在暖通空调系统平衡过程中，应考虑空气排放量；如果主集尘器利用逆流压缩空气自动清洁，设计和调试应考虑系统管道内流量周期性减小的影响。
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HVAC系统的用户需求通常包括：洁净室参数一览表，包括：温度；相对湿度；洁净级别；自净时间；换气次数要求；微粒控制或过滤要求；压差或气流方向的要求；通风或排风要求（比如除尘）。初步的AHU数量及区域划分:服务区域；AHU基本配置（比如回风或全新风）。HVAC系统清单：除尘；冷冻水；冷却塔；洗气塔/炭吸附。在准备基础设计的过程中，下述问题必须得到考虑：人员、产品、设备及其他物料的流向；气锁室方案；污染源、途径、风险及其控制；能够满足用户需求的其他备选设计方案的风险评估；HVAC系统的服务区；洁净室的洁净度与产品污染风险之间的关系；污染物残留的控制（即：清洁或消毒）；设备和系统的可靠性及备用策略；设施和系统的灵活性；施工及启动/调试的便利性；维护、维修及操作的便利性；调试与确认计划；经济性及设施的生命周期成本。
在基础设计获得批准之后，即可开始详细设计。在这个阶段中，应确定与工程相关的施工、安装、运行等技术细节，详细设计应包括：基础设计文件资料的更新和细化；各系统终带控制点空气流程图（AF&ID）；设备及风管布置设计图；空调机组（AHU）组合图及其性能参数；初步的立面、剖面图以及各系统协调配合图；系统操作控制原理；房间送/回/排风量及风口形式规格表；终设备选型；施工说明；工程设计详图。关于 HVAC 系统的调试和，根据项目需要，可在设计阶段将调试和活动的计划包括在之前的各设计阶段中，以使项目的范围、成本和进度计划得到事先的考虑，避免产生影响，因为净化空调系统的设计缺陷通常在调试过程中才会变得显著。
对HVAC系统而言，在设计审查和过程中需要关注的典型问题包括：温度、湿度和洁净度要求；洁净分区的要求；AHU系统分区与生产活动的协调；尘埃或污染物的产生与解决措施（例如：局部排风等）；交叉污染的控制；气锁室设计与压力流向的协调；所采用的换气次数；遵守防火及防烟法规，遵守排放许可；维护、检测及调试的通道及空间；工程余量、备用和可靠性；工艺设备与 HVAC 系统的关联。HVAC 系统对系统失效的风险和潜在影响进行评审，并考虑潜在失效模式，例如：气流失效；过滤器失效（丧失对悬浮粒子或交叉污染的控制）；温度控制失效；湿度控制失效；一个AHU失效，其他AHU会产生干扰性压差。可能对 CPP 产生影响的典型 HVAC 系统性能参数包括下述各项：温度；相对湿度；静态的微粒计数；动态的总微粒计数（分级区域）；洁净室内从动态到静态的自净时间；送风HEPA过滤器的性能（污染物的捕获）；换气次数/风量（影响粒子计数和恢复时间）；区域压差（洁净室的保护）；关键区域的气流组织；活性微粒的试验结果－空气中（与总悬浮粒子有关）；活性微粒的试验结果－表面擦拭试验（间接受 HVAC 系统影响）；应对关键参数清单进行审查，以确保其将对产品质量和患者安全的风险降到低水平。
湿度控制的实现方法包括：除湿（通过冷却或干燥）或者利用蒸汽加湿器增加湿气；由于湿度由经过验证的系统实施持续监测，因此，我们认为这对于依靠增湿器/除湿器确保将湿度保持在工程变更控制的范围之内而言是足够的；温度控制可以通过使用冷热盘管实现。由于温度由经过验证的系统实施持续监测，因此，我们认为这对于依靠加热系统确保将温度保持在工程变更控制的范围之内而言是足够的；利用终的HEPA过滤器得到C级的空气质量，利用微粒计数对其进行定期的泄漏试验，由于HEPA过滤器的完好性没有受到持续监测，而它与系统性能的方面有直接关联，因此应对其进行验证，并将其保持在质量变更控制的范围之内；洁净室压差是为防止空调区域与邻近区域之间发生泄漏所致。由于压力由经过验证的系统实施持续监测，据此足以对风管/阀门系统进行确认，并在工程变更控制下加以维护。
